U系大作战2 新药来了！这一无法支援的疾病有救了？

起首：中国新闻周刊U系大作战2

大脑就像一座富贵的“操心之城”。

神经元细胞之间交错贯串，搭建起一张复杂而精密的通讯蚁集。每天，都有一群“清洁工”——小胶质细胞厚爱计帐代谢废物，确保信息传递流畅无阻。

某一天，归拢在神经元之间的β淀粉样卵白开动很是蕴蓄，就像建筑废物一样，堆积成“斑块”，安宁堵塞大脑的信息“高速公路”。另一种Tau卵白，本该是闲静神经元里面的“支架”，也发生了很是变化，在细胞里面缠绕成一团，形成细胞功能受损。厚爱传递信息的化学物资，被困在这些“废地”中，所有这个词大脑的操心功能安宁崩溃。这不是科幻情节，而是部分阿尔茨海默病患者大脑中的果真病理变化。

阿尔茨海默病，俗称老年幼稚症，是最常见的神经退行性疾病，但当今病因不解，无法支援，其特征是通晓羁系，安宁发展为幼稚，最终会导致早逝。β淀粉样卵白（以下称“Aβ”）斑块和Tau卵白缠结是阿尔茨海默病的两个要津病理特征，相关假说也成为科学界试图诠释发病机制的主流表面。

比年来，阿尔茨海默病药物研发取得了一些裂缝进展。2021年6月，阿杜卡努单抗打针液取得好意思国食物药品监督惩处局（FDA）加快批准，该药由好意思国生物本事公司渤健和日本制药公司卫材相助开发，但由于临床效果和安全性存在争议，2024年1月，渤健晓谕罢手该药的开发和买卖化。

夙昔两年，仑卡奈单抗打针液和多奈单抗打针液区别取得FDA批准。这两款药均为针对Aβ的单克隆抗体，前者由卫材和渤健共同研发，后者由好意思国礼来公司研发。2024年，这两款药物区别取得中国国度药监局的上市批准，用于由阿尔茨海默病引起的轻度通晓羁系和阿尔茨海默病轻度幼稚。

图/视觉中国

已有上千东谈主经受新药疗养

“当今国内多家病院已开具仑卡奈单抗处方，尽管多奈单抗已获批上市，但药品尚未供应到病院。”复旦大学附属华山病院神经内科主任医师郁金泰经受《中国新闻周刊》采访时暗意。2023年6月26日，仑卡奈单抗初次在华山病院的国度神经疾病医学中心开方，6名早期阿尔茨海默病患者将经受为期18个月的疗养。

礼来全球高等副总裁、礼来中国药物开发及医学事务中心厚爱东谈主王莉对《中国新闻周刊》说：“自多奈单抗获批以来，团队一直忙于完成入口药物的国内包装、准备上市等责任。预测本年一季度傍边，病院将开动开方，多奈单抗将干预中国国内临床应用。”

仑卡奈单抗和多奈单抗的给药形态均为静脉打针，前者每两周打针一次，后者每月打针一次。两款药物的疗养用度不菲。在好意思国，仑卡奈单抗的年疗养用度为2.65万好意思元（约19万元东谈主民币），而多奈单抗的年疗养用度为3.2万好意思元（约23万元东谈主民币）。在国内，多奈单抗的售价尚未公布，仑卡奈单抗的订价为每瓶2508元，规格为200毫克（2毫升）/瓶。以此价钱计较，又名60公斤的患者，每月需打针约6瓶药物，月疗养用度约1.5万元，年疗养用度约18万元。

由于价钱腾贵且未纳入医保，当今，仑卡奈单抗主要在经济较为富有的沿海城市和一线城市临床应用。北京大学第一病院神经内科主任医师孙永安告诉《中国新闻周刊》，自仑卡奈单抗在国内获批以来，上海、北京、广州和浙江等地的多家病院开动开方。据了解，寰球有3000多患者在经受仑卡奈单抗疗养。“尽管疗养用度较高，但这个数字已很是可不雅。”孙永安暗意，从客岁8月到本年1月，这款药物阛阓的热度已安宁趋于安谧，使用情况进入平台期。

郁金泰在临床上构兵的患者来自寰球各地，他暗意，前来就诊的大多数患者对疗养抱有较高的渴望。2022年底，发表在《新英格兰医学杂志》的仑卡奈单抗Ⅲ期临床考验中，共1795名早期阿尔茨海默病患者参与了该究诘。究诘发现，用药18个月时，与劝慰剂组比较，用药组患者通晓和操心功能下落速率减缓了27％。2023年5月，礼来公布的多奈单抗Ⅲ期临床考验数据知道，与劝慰剂比较，多奈单抗可减缓最高35％的通晓和操心功能阑珊。此外，疗养6个月后，能裁汰受试者脑内的Aβ斑块水平。该考验招募了来自8个国度的1736名受试者。

于今，仑卡奈单抗已在好意思国、英国、日本和中国取得上市许可，多奈单抗则在好意思国、阿联酋、日本、卡塔尔和中国取得上市许可。新南威尔士大学悉尼分校神经精神病学教诲、澳大利亚幼稚症蚁集长入主任裴明德·萨奇德夫对《中国新闻周刊》暗意，这两种药物能有用断根大脑中的Aβ斑块。但是，由于这些药物推向临床的时代尚短，且当今仅在少数国度可用，因此其永恒效果尚不解确。

这两种药物主要用于早期患者。“尽管这类药物有断根脑内病感性Aβ，起到改善临床症状和减慢病程的效果，但这些药物尚不成完全逆转阿尔茨海默病连续发展。”北京老年病院精神心绪科主任张守字向《中国新闻周刊》暗意，当今，这些药物尚不成适用于中晚期阿尔茨海默病患者。

郁金泰暗意，唯独确诊为早期阿尔茨海默病且无相关禁忌证的患者，才能使用这两款药物。孙永安请示，患有缺血性心脑血管疾病、需永恒抗凝或者抗血小板疗养的患者，脑内微出血数目比较多的患者，严重免疫系统疾病或有癌症眷属史的患者应严慎用药。

“地狱级”挑战

王莉二十多年的药企生计中，一直参与阿尔茨海默病相关药物的研发责任。她暗意，每一款新药的出生都是一场“长征”。从临床前究诘到临床考验，再到最终的上市批准，频繁需要10余年时代，耗资数十亿好意思元，经由极其复杂。

多奈单抗的获批之路并不屈坦。2021年10月，礼来初次向FDA递交了多奈单抗的上市肯求，寻求加快批准。2023年1月，FDA以肯求顶用药至少12个月的患者数目不及为由，拒却了这项肯求。随后，补充了更多数据后，礼来再次向FDA提交肯求，并最终于2023年7月取得批准。“礼来在阿尔茨海默病的研发规模教诲了进步35年，履历了无数次失败，最终才收成了多奈单抗这款新药。”王莉谈谈。

据世卫组织2023年3月公布的数据，全球边界内，有进步5500万东谈主患幼稚症。阿尔茨海默病是幼稚症中最常见的类型，占所有病例的60％—70％。据《中国阿尔茨海默病讲述2024》U系大作战2，2021年国内有进步1699万东谈主，正碰到阿尔茨海默病过甚他幼稚症的困扰。

面对纷乱的患病东谈主群，全球药企已在这场攻坚战中干预了数千亿好意思元。但是，阿尔茨海默病的新药研发就像在迷雾中苦苦寻找一把通向操心之门的钥匙，天然干预巨大，却鲜有东谈主能信得过翻开那扇门。多项究诘标明，这一规模的新药研发失败率进步90％，SWAG因此，也被业内形象地称为“研发黑洞”。

牛津大学病院国民保健就业基金会信赖基金高等临床究诘员伊万·科伊切夫告诉《中国新闻周刊》，尽管阿尔茨海默病规模已有屡次尝试，但大部分临床考验最终以失败告终。形成这些失败的主要原因有两点：一是许多临床考验采纳的是病变已严重的阿尔茨海默病患者，疗养效果受到极大死心；二是大多数药物基于单一病因研发，但幼稚症的病因复杂且千般。

“所有疾病中，阿尔茨海默病的新药研发是‘地狱级’挑战，致使被业内形色为‘损失事故’，因其失败率高达99.6％。”王莉暗意，尽管许多公司要紧但愿攻克这一医学辛苦，但能够最终取得后果的却历历。原因在于，阿尔茨海默病的病因于今尚不完全明晰，使得药物研发靶点的采纳充满不笃定性。

不啻一项究诘提到，阿尔茨海默病药物的研发失败率高，与临床考验策画联系。在好意思国梅奥诊所医学院精神病学名誉教诲理查德·卡塞利看来，过往患者筛选不精确，会导致非阿尔茨海默病患者误入考验，这平直影响了考验收尾的准确性。如今，生物标记物的应用在这方面起到了要津作用。比如，与阿尔茨海默病相关的Aβ和Tau卵白等物资的很是蕴蓄，能够动作早期会诊的信号，匡助大夫和究诘东谈主员更准确地筛选患者。

科伊切夫指出，现时生物标记物的阐述经常需要通过侵入性、腾贵的查验妙技，如腰椎穿刺或正电子辐照断层扫描（PET）。这种PET查验不错清醒为“大脑垃圾探伤器”，通过显影剂将微量放射性物资跟踪到Aβ斑块上，生成大脑图像。但是，这些查验本事需要专科开辟，许多医疗中心无法提供。比较之下，血液检测为提升会诊服从和可及性提供了但愿。

好意思国约翰斯·霍普金斯大学布隆伯格寰球卫生学院流行病学和医学教诲卡莱布·亚历山大经受《中国新闻周刊》采访时暗意，药物研发失败率高的根柢原因在于，还莫得饱和了解疾病自身，因此很难开发出能把稳、逆转或攻克这种疾病的药物。“大脑是一个复杂的器官，科学家们对阿尔茨海默病的启事、发展经由了解得还很少，比如，淀粉样卵白累积在疾病经由中的作用。”

张守字暗意，当今，药物研发主要蚁合在Aβ和Tau卵白这两个靶点。但是，现存靶点可能仅涉及疾病根柢原因的冰山一角。因此，即使临床药物研发策画适合，但由于疗养靶点未能涵盖阿尔茨海默病的所有发病机制，临床疗养效果也可能受到死心。

阿尔茨海默病的典型病理经由中，Aβ频繁先千里积，之后Tau卵白首生很是磷酸化和归拢，但两者并非实足线性因果关系。卡塞利向《中国新闻周刊》暗意，比较Aβ，Tau卵白病理才是导致通晓功能毁伤的要津。

多奈单抗和仑卡奈单抗是针对Aβ靶点的免疫疗法药物。科伊切夫分析称，尽管许多究诘者正在探索不同的Tau卵白免疫疗法，但这一规模靠近巨大挑战。由于Aβ主要积聚在神经元之间，免疫疗法不错相对容易地搅扰；Tau卵白则位于神经元里面，动作细胞内的很是卵白，搅扰难度大大增多。奈何通过免疫疗法有用靶向Tau卵白，依然一个悬而未解的问题，当今这一规模尚未有紧要临床考验收尾。

卡塞利指出：“由于Tau卵白位于细胞里面，难以平直靶向，当今所有针对Tau卵白的疗养尝试都未能取得得胜，可能恰是由于这一本事上的辛苦。”

2016年5月19日，北京老年病院精神心绪二科（主要接管阿尔茨海默病患者），顾问在配药房准备每个患者的药品，同期每天督促患者按时按量服药。图/视觉中国

难以忽视的反作用

药物难以侧目反作用。

仑卡奈单抗和多奈单抗，均有可能引起脑肿胀或极少脑出血，这些反作用被称为Aβ相关成像很是（又称ARIA）。据礼来2023年公布的数据，多奈单抗的Ⅲ期临床考验中，疗养组中，受试者发生影像学下的脑肿胀、脑微出血的比例区别为24.0％、31.4％，劝慰剂组脑微出血的发生率为13.6％。“大多数的ARIA是无临床症状的，况兼是可控的。”王莉暗意，临床大夫通过对患者临床不雅察和如期的ARIA随访，尤其是进行核磁共振成像（MRI）查验，能有用监测ARIA的发生。

仑卡奈单抗的Ⅲ期临床考验数据知道，疗养组中受试者发生脑肿胀和脑微出血的比例区别为12.5％和17％，而劝慰剂组的比例区别为1.7％和8.7％。总体来看，在仑卡奈单抗疗养中，脑肿胀和脑微出血的发生率为21.3％，而劝慰剂组为9.3％。

ApoE4基因是阿尔茨海默病的高风险因子之一。孙永安暗意，临床究诘发现，ApoE4捎带者更容易发生ARIA。关于需要用药的患者，大夫频繁会冷落进行基因检测，以阐述其是否为ApoE4基因捎带者，尤其是ApoE4双基因捎带者。这些患者用此类药物时，需要更严慎地监测。

卡塞利暗意，ARIA在ApoE4基因捎带者中发生率较高，脑水肿比脑出血更为常见。据他了解，患者用药后ARIA的发生率约莫为：非ApoE4捎带者15％，单基因捎带者30％，双基因捎带者50％。

2024年7月，欧洲药品惩处局东谈主用药品委员会拒却批准仑卡奈单抗在欧盟上市。尽管仑卡奈单抗在减慢通晓能力下落方面展现出一定疗效，但欧洲药品惩处局以为，其潜在风险装潢忽视，尤其是脑肿胀和潜在的脑出血，进步了疗效带来的益处。

亚历山大经受《中国新闻周刊》采访时暗意，仑卡奈单抗和多奈单抗天然在阿尔茨海默病疗养中展现一定疗效，但效果有限，同期作陪不可忽视的安全风险。他指出，ARIA并非老是激勉临床症状。有些患者即使出现ARIA，也不会施展出显着不适，而另一些东谈主可能履历困惑、操心羁系或摔倒等症状，这些适值是阿尔茨海默病进展中的常见问题。因此，使用这些药物时，影像学查验至关裂缝，单靠临床不雅察，经常难以准确判断患者是否因药物产生不良响应。

孙永安暗意，患者需要如期进行核磁共振（MRI）查验，以便趁早发现颅内脑组织是否出现水肿和微出血。淌若发现这些很是，大夫需根据具体情况判断患者是否需要停药，以幸免对健康形成影响，致使危及人命安全。“根据现存究诘和临床素养，因为国内关于入组把捏比较严格，基本剔除了有严重ARIA风险的患者，国内使用该药物的患者尚莫得报谈出现严重ARIA的事件。”孙永安补充谈。

“临床考验中的患者频繁经过严格筛选，而在内容应用中，这些反作用可能更显着。”科伊切夫暗意，疗养中，血管中的淀粉样卵白是裂缝温暖点。因为除了千里积在大脑组织，Aβ还会附着在血管壁上，使血管变脆、浸透性增多。当使用单抗类药物断根时，血管壁中的千里积物也可能被溶化，导致血管结构受损，增多脑出血或脑水肿的风险。此外，免疫响应可能激勉局部炎症，进一步加重反作用。因此，患者在疗养经由中需如期经受MRI监测，以裁汰风险。

孙永本分析谈，阿尔茨海默病患者频繁每1到2年根据病情变化进行一次脑MRI查验。关于捎带ApoE4基因的患者，初次用药后频繁需要在两周内进行MRI查验，以不雅察是否出现不良响应。患者既捎带ApoE4基因，又正在经受抗凝剂或抗血小板疗养，冷落两周详一个月内，再次查验MRI。

对阿尔茨海默病的疗养决议应概述洽商通晓功能和基础病的规则。

图/IC

畴昔还有哪些疗养处所？

据《中国新闻周刊》统计，自1996年至2024年7月，全球边界内赓续有9款阿尔茨海默病药物得胜获批。其中，FDA批准的药物包括多奈哌皆、卡巴拉汀、加兰他敏、好意思金刚，以及比年来激勉庸俗温暖的阿杜卡努单抗、仑卡奈单抗和多奈单抗。此外，中邦原土批准了甘雨特钠（GV-971）和复方苁蓉益智胶囊。

卡塞利在经受《中国新闻周刊》采访时暗意，当今，阿尔茨海默病的疗养药物主要分为对症药物和影响病程进展的药物两大类，但非论哪一类，其效果都不尽如东谈主张。以多奈哌皆为例，这种对症药物最多只可暂时减缓操心力阑珊。而仑卡奈单抗、多奈单抗等药物，仅仅一定进度上有所纠正。“这梗概标明，以Aβ为靶点的疗养计谋，并非攻克阿尔茨海默病的最终谜底。”

多年来，Aβ假说在握住的考证、修正和争议中鼓舞。萨奇德夫指出，尽管Aβ假说受到一些学者质疑，但它仍然是诠释阿尔茨海默病发展的最裂缝假说。“但是，这并不是惟一的致病机制，还有许多药物在研发中，靶向Tau卵白缠结、神经炎症、氧化应激等病理经由。部分药物已进入Ⅲ期考验阶段，但尚未有相关药物获批。”萨奇德夫补充谈。

孙永安暗意，阿尔茨海默病是由多要素共同作用的收尾。除了遗传要素外，环境、生活形态、血压、血糖、抽烟、饮酒等都可能加重病情。

科伊切夫暗意，一方面，许多究诘发现，Aβ的蕴蓄与幼稚症风险相关，尤其是年青时就有多数Aβ蕴蓄的东谈主；但另一方面，也有一些老年时代才出现Aβ蕴蓄的患者，并未出现幼稚症状，这标明可能还有其他要素在起作用。比如，大脑中的炎症水温存葡萄糖愚弄服从，可能会影响大脑对Aβ蕴蓄的起义力。当Aβ、炎症响应和胰岛素明锐性下落这几种要素共同作用时，可能会激勉一系列四百四病，最终导致阿尔茨海默病的发生。他强调，“但这一假定还需要进一步考证”。

科伊切夫告诉《中国新闻周刊》，糖尿病药物可能通过退换大脑中的炎症响应，作用于多种与幼稚相关的病理机制。2021年3月，科伊切夫主导了一项随即、双盲、对照的临床考验，谋略招募88名年事≥55岁，有幼稚风险但还未发展到阿尔茨海默病的受试者。该考验主要究诘糖尿病的GLP-1类药物司好意思格鲁肽对有幼稚风险东谈主群的作用。

这项临床考验蓝本谋略的杀青日历为2026年，但当今仍处于招募受试者的阶段。“这项临床考验的最大挑战在于，能否筛选出有幼稚风险的相宜参与者。”科伊切夫诠释。传统的疗效评估形态，如不雅察患者是否出现显着通晓阑珊，可能需要长达十几年的不雅察。究诘者必须采纳更快速、明锐的评估圭臬。科伊切夫开展的考验中，究诘的主要临床至极是通过 PET扫描，评估受试者一年内大脑中Tau卵白的蕴蓄情况。

当今，诺和诺德、礼来等多家制药公司正在探索GLP-1类药物在脑健康疾病中的应用。王莉暗意，尽管礼来正在洽商将GLP-1应用于脑健康相关的疾病疗养，但这一计谋仍处于早期阶段，尚未制定出具体的临床决议。

卡塞利暗意，GLP-1药物畴昔可能成为阿尔茨海默病疗养的裂缝补充之一。已有究诘标明，糖尿病患者中，使用GLP-1类药物相较于其他糖尿病疗养形态，可裁汰约12％的通晓羁系或幼稚风险。但关于非糖尿病东谈主群，这一作用是否通常显耀，尚无明确论断。不外，洽商到糖尿病患者自身患幼稚的风险更高，畴昔GLP-1类药物梗概会成为这类患者的优选疗养决议。

“不应过早高估 GLP-1类药物在阿尔茨海默病疗养中的作用。”亚历山大强调，天然对这一规模充满期待，但仍需更多科学究诘来考证其疗效。他指出，临床决接应建立在可信的凭证之上，而非单纯的乐不雅预期。

此外，3月10日，《天然·医学》刊发了一项Ⅱ期临床究诘，证实了间充质干细胞疗法在疗养阿尔茨海默病中的后劲。间充质干细胞主要存在于骨髓、脂肪组织、脐带等部位，不错看作躯壳里的“全能修理工”。该究诘共纳入49例轻度阿尔茨海默病患者。

张守字暗意，阿尔茨海默病的疗养频繁需要概述多种药物，尤其是关于有精神症状的老年患者，如热沈得意和失眠，经常需要助眠或抗精神病药物。同期，疗养决议应概述洽商通晓功能和基础病的规则，超越是在多种疾病共病存在的情况下。

在他看来，跟着药物研发的鼓舞，畴昔可能会有更多针对非Aβ靶点的药物问世，但需均衡药物的毒性和疗养本钱。关于重度患者，疗养重心应转向并发症的惩处，对莫得严重基础病的患者，主要温暖改善通晓功能，并如期评估肝肾功能以确保安全。

郁金泰补充谈，当今临床常见的疗养计谋是药物长入使用，即在减慢病程的药物基础上，加入改善症状的药物。举例，除了单抗类药物，经常还会使用胆碱酯酶遏制剂等对症药物，匡助改善通晓功能。根据他的了解，礼来和诺和诺德等药企正在积极探索阿尔茨海默病疗养的组合决议，包括靶向Aβ和Tau卵白的双重疗养计谋。

“就像癌症疗养一样，阿尔茨海默病的疗养也许需要多种药物的组合。”萨奇德夫暗意，现时仅仅见证了多靶点长入疗养的初步尝试，跟着时代的推移，这些疗养决议可能会变得更低廉，且更易于取得。

“关于阿尔茨海默病的疗养，当今的共鸣是，通过多种机制的长入疗养，可能比单一机制更为有用。”卡塞利分析谈。但是，他也指出U系大作战2，这一疗养计谋当今仍处于但愿阶段，尚未被证实为行之有用的身手。